Neuron：超乎你想象，血流动力学竟能影响成年神经再生

研究发现成年后大脑出现神经发生的区域主要为侧脑室室下区（ SVZ）和海马齿状回颗粒下区（SGZ）、嗅球等结构。尽管成年后大脑海马DG区产生成千上万的新生的齿状颗粒细胞(DGC)，但是几乎只有不到一半的新生神经元整合到已有的神经环路中并参与执行海马相关功能。

已有研究发现海马DG区神经元前体细胞和新生细胞靠近血管（1）。尽管现有证据表明皮层和视网膜的神经环路可以调控毛细血管的血流动力学，但是海马DG区的血流动力学是否影响神经再生还未知。

近日，美国斯托尼布鲁克大学神经生物学与行为学系助理教授Shaoyu Ge在Neuron上发表Neurovascular Coupling in the Dentate Gyrus Regulates Adult Hippocampal Neurogenesis的文章揭示了海马DG区功能性充血对于丰富环境引起的海马再生过程中起着关键作用（2）。

图源：news.sciencemag.org

为了能够实现在体观察到海马DG区血流动力学变化情况，研究人员利用携带绿色荧光的病毒注射在目标脑区以便于将GRIN透镜准确埋置在目标脑区上方。通过红细胞和血浆自身的光学对比度进行区分，从而实现监测血管中红细胞动态变化（这个技术实现起来还是很困难的，在寻找视野过程会让人抓狂）。

以往研究发现在丰富环境刺激下可促进小鼠海马神经再生。基于这个结果，研究人员将小鼠放入装有5个新奇物体的鼠笼中，10分钟发现海马DG区血流增加，即存在功能性充血，这种充血现象可持续一个小时左右。进一步发现这种功能性充血并不出现在听觉皮层。这些结果表明海马DG区功能性充血特定发生在海马相关的行为中（图1）。

图1，丰富环境刺激后可增强海马DG区血流动力学

抑制这种功能性充血会不会影响到海马神经再生？为了解答这个疑问，研究人员采用两种不同的方案-药理性干预和病毒沉默方式进行研究。

• 首先，小鼠在饮用含有L-NAME 的自来水后（神经元产生的一氧化氮是一种诱导血管充血的血管扩张剂，L-NAME是一氧化氮合酶抑制剂，它可抑制一氧化氮的合成)，给予丰富环境刺激后海马DG区并不出现之前那样的充血。此外，海马神经再生也减少。

• 其次，通过病毒特异性降低海马一氧化氮合成酶表达后，可产生类似L-NAME的作用（图2），有力的证实了抑制海马DG区功能性充血后减少神经再生。

图2，抑制丰富环境刺激引起的充血后，海马再生减少

研究人员在之前就发现表达小清蛋白的抑制性神经元调控新生齿状颗粒细胞整合到神经环路中。免疫荧光发现海马DG区大多数表达一氧化氮合成酶神经元是抑制性神经元，但是只有不到17%的神经元同时表达一氧化氮合成酶和小清蛋白，这个比例尽管不高，但是小清蛋白抑制性神经元产生的一氧化氮比例很高。

利用化学遗传学激活海马DG区小清蛋白抑制性神经元后该脑区血流增加，抑制该类型神经元后小鼠血流降低。这就表明小清蛋白的抑制性神经元可能通过一氧化氮信号通路调控血流变化。在激活小清蛋白抑制性神经元同时给与丰富环境刺激后，不仅脑区血流增加，神经再生也增加。这种促进作用在饮用含有L-NAME的自来水后消失了（图3）。

图3，小清蛋白抑制性神经元通过一氧化氮信号通路调控血流变化

总的来说，文章通过活体成像和化学遗传学等技术揭示了丰富环境刺激后海马DG区血液流动可促进神经再生，而这一过程可能是通过小清蛋白抑制性神经元通过一氧化氮信号通路进行调控的。

参考资料：

1.Sun, G.J., Zhou, Y., Stadel, R.P., Moss, J., Yong, J.H., Ito, S., Kawasaki, N.K.,Phan, A.T., Oh, J.H., Modak, N., et al. (2015). Tangential migration of neuronal precursors of glutamatergic neurons in the adult mammalian brain. Proc. Natl.Acad. Sci. USA 112, 9484–948

2.Jia Shen,Depeng Wang,Xinxing Wang, Shashank， GuptaNeurovascular Coupling in the Dentate Gyrus Regulates Adult Hippocampal Neurogenesis，2019, Neuron 103, 1–13

作者信息

 

作者：王果果（brainnews创作团队）

校审：Simon（brainnews编辑部）

前 文 阅 读

 

---